自去年 Nature最先通讯报道乳硝化作用修饰语，乳酸在这个“分泌危化物”一跃当做“神秘宝藏小团伙”，所谓“十二年窗下無人问，一举成名作成名作皇途知”。殊人不知，当做三羧酸配置（TCA）中间商有机物的衣康酸（Itaconate，ITA）跟乳酸竟有同一的境况，从年后始的“另作来用”，到目前出现其决定性的菌物学功用，时紧时松免役宏观调控理论研究层面。目前，uc震惊部陪我同食明白看看衣康酸的“此生来世”与“此生”。

01、衣康酸的出现与经济发展

衣康酸的感觉可可起源于19多世纪30年间（图1）。开一着手比较重要当作1种比较重要的有机酸炼制和医药化工制造原辅材料被耳熟能详。1840年，法国学术界Gustav Crasso认定了衣康酸是顺乌头酸热分解的体现的有机物，并举新排列三顺乌头酸（aconitate）的用英文怎么说英文字先后顺序，将该有机物被命名为衣康酸（itaconate）。 衣康酸的进步经历过了从最原始的工业化的选用到已经分类其生物学制品学的技能的提升。等你近二十数年，科学实验家们才找到衣康酸出现于蒲乳期爬行两栖动物巨噬上皮细胞内，另外是一种种具备核心天然免疫细胞房产调控的技能的分解分解代谢化合物。2015年，Michelucci几人探求了蒲乳期爬行两栖动物中衣康酸的生物学制品聚合经由。自那而后，大量的科学理论研究指出了衣康酸在天然免疫细胞使用、分解分解代谢和支原体感染两者之间关键点部分的核心使用，科学理论研究直通车点击长期升高（图2）。

图1：衣康酸(ITA)实验日子表

（图源：Ye, Dan et al.,Trends Endocrinol Metab. 2024）

图2：PubMed衣康酸及衣康过酸表达医学文献数据统计分析

02、衣康酸在不相同肠道疾病论述中的采用

充当TCA不断循环中的里面分解物，衣康酸设定分解、免疫检测检测力和支原体感动期间里的相互间效用，为根治免疫检测检测力支原体感动性疫情展示了了用于根治方法。Lampropoulou宋江因立即证实动脉输注DMI可消除小鼠脑供血不足期间里的心肌梗塞大小，就此展现了篇参考文献，报道范文了在各式各样支原体感动性疫情的两栖动物模式化中享有ITA或其普通机械修饰语并衍生物的根治益处，涉及抗虫毒和日常细菌感动，以消除斑秃、糖尿病患者、氯纶化、心房移植后、I/R直接损伤、肥胖病症、骨膝盖炎、中枢神经退行性疫情、败血症、肠癌等(表1-2)。这么多研发提出了因为ITA的行为矫正在与众不同疫情原型下可以支原体感动和有关的病理报告的多潜能。最后，最近的的研发得出结论，在小鼠模式化中，IRG1染色体的缺损减低了癌肿生長并明显增强了免疫检测检测力根治的功效与作用。肯定，这么多出现为在临床药理场景中经历真对ITA的信号的根治方法展示了了这令卸载的本体论根基。 （表源：Yang, Wenchang et al.,Cell Mol Biol Lett. 2023）

表1 衣康酸举例衍生品物在不一样的问题绘图中的操作原则

（表源：Yang, Wenchang et al.,Cell Mol Biol Lett. 2023）

表2 衣康酸举例说明在癌病中的用处

03、衣康酸的微生物合成视频与细胞代谢

衣康酸是TCA重复的两边物质，由免疫检测性检测回复遗传基因1（IRG1）标识号的乌头酸脱羧酶（ACOD1）使顺乌头酸脱羧出现。喂母乳甲壳动物細胞，注意是骨髓細胞，出现ITA身为免疫检测性检测化学响应的有一部电影分，并采取它来调理真菌感染。在出现ITA的細胞中，ITA转换成排泄可用几步化学响应实现：一开始ITA转换成为衣康酰辅酶a，再衣康酰辅酶a水合为百香果酰辅酶a，后面百香果酰辅酶a裂解为乙酰辅酶a和甲苯酸，各自由蜜腊酰辅酶a合并视频酶（SCS）、甲基戊烯二酰辅酶A水合酶（AUH）和百香果酸裂解酶β亚基样（CLYBL，也统称百香果酰辅酶a裂解酶）催化剂的作用。无论怎样甲苯酸还可以来到各个排泄经由，还包括TCA重复(图3)，但尚不知晓ITA转换成排泄可否促进真菌感染前几天免疫检测性检测細胞的能量消耗和海洋生物合并视频消费需求。

图3：衣康酸的新陈代谢举例如此物和具象化物

（图源：Ye, Dan et al.,Trends Endocrinol Metab. 2024） 在的型式的上，衣康酸都是种含有α,β-不过剩烯烃的五碳二羧酸，它在的型式的像于磷酸烯醇式甲苯酸(PEP)、α-酮戊二酸(α-KG)、蜜腊酸、丙二酸和富马酸等另一个根本新陈基础代谢物，为其价格竞争性抑制作用糖根本新陈基础代谢阶段中关健酶供给的型式的根本，导致组织受损细胞根本新陈基础代谢重程序语言。衣康酸的酯化ip产业物，4-辛基衣康酸（4-octyl itaconate，4-OI）和衣康酸二甲酯（Dimethyl itaconate，DMI）(图3)，通常情况下代替在身体和身体里摸拟其生物工程体不确定性，会因为什么和什么含有高的膜固化性，且与衣康酸生物工程体学用途相近，4-OI可在胞内流量转化为衣康酸，这为衣康酸的生物医药研发部门供给了大多有机会，也为特征提取衣康酸的新保健法指出了方向上。

04、衣康酸的做用靶点和做用工作机制

与大部份数其它当中分解物有所有差异 ，ITA不参加与能量场分解或菌物切合实际至关重要性的分解经过，这得出结论它也许 一般独自于当中分解发挥出其工作。在过去二十二年的深入分析遇到，母乳喂养各种动物组织中产生的ITA对于本身表现灯原子，实现切合实际和会影响有所有差异 靶核蛋清的工作来调高免疫性检测症状(图4)。① ITA可调控分解酶虎珀酸脱氢酶(SDH)，影响虎珀酸掌握，改变了组织分解。② ITA非常衍菌物激发共价核蛋清质烷基化。KEAP1 E3泛素联接酶的烷基化可调控KEAP1介导的NRF2降解塑料并系统激活NRF2介导的氧化发生反应应激发生反应症状。③ ITA可调控TET DNA双加氧酶，增强会DNA甲基化，调高人类基因表明。④外分泌型ITA对于G核蛋清偶联多巴胺受体(GPCR)核蛋清OXGR1的兴奋剂，增强会Ca2+表现灯环路。知道ITA切合实际对等等核蛋清质的调高，不只对ITA在免疫性检测调高中的工作，可是对其隐藏的的手术治疗技术应用都拥有至关重要实际意义。

图4：衣康酸的的使用靶点和的使用共识机制

（图源：Ye, Dan et al.,Trends Endocrinol Metab. 2024）

值得一提的是，由于衣康酸含有亲电的α,β-不饱和羧基，可以接受来自潜在相互作用配偶体的电子对，因此衣康酸的一个关键机制是顺利通过迈克尔暴击伤害发生反应（Michael addition reaction）烷基化体现相关联球胆固醇的半胱氨酸残基，从而调节相应蛋白质的功能。例如，通过烷基化修饰KEAP1（Kelch like ECH associated protein 1）蛋白并激活Nrf2信号通路减轻巨噬细胞的炎症反应及氧化应激。除了KEAP1，ITA或其衍生物还可以烷基化其他蛋白质(表3)，包括功能上经过验证的ITA靶向蛋白质，如ICL 1；代谢酶GAPDH、ALDOA和LDHA；以及炎症小体蛋白 (NLRP3)、GSDMD、JAK1、TFEB和STING。

（表源：Ye, Dan et al.,Trends Endocrinol Metab. 2024）

表3 ITA极其双重性物的功能靶点和功能规则

05、传统医学文献分享图片

专著一

日语版头：Itaconate is an anti-inflammatory metabolite that activates Nrf2 via alkylation of KEAP1（NATURE，Q1，2018）

英文版题头：衣康酸是一种抗炎代谢物，可通过KEAP1的烷基化激活Nrf2

学习内部：内源性代谢物衣康酸最近作为巨噬细胞功能的调节剂出现，但其确切的作用机制仍知之甚少。在这里，作者表明衣康酸是小鼠和人类巨噬细胞中脂多糖激活抗炎转录因子 Nrf2（也称为 NFE2L2）所必需的。作者发现衣康酸通过半胱氨酸残基的烷基化直接修饰蛋白质。衣康酸使 KEAP1 蛋清上的半胱氨酸残基 151、257、288、273 和 297 烷基化，使Nrf2能够增加具有抗氧化和抗炎能力的下游基因的表达。衣康酸的抗炎作用需要激活Nrf2。描述了一种新的细胞渗透性衣康酸衍生物4-辛基衣康酸的使用，它可以防止体内脂多糖诱导的致死并减少细胞因子的产生。研究表明I型干扰素可促进Irg1（也称为 Acod1）的表达和衣康酸的产生。此外，作者发现衣康酸的产生限制了I型干扰素的反应，表明涉及干扰素和衣康酸的负反馈回路。研究结果表明，衣康酸是一种重要的抗炎代谢物，它通过Nrf2发挥作用以限制炎症和调节I型干扰素。

期刊论文二

日文文章标题：Itaconate uptake via SLC13A3 improves hepatic antibacterial innate immunity（DEVELOPMENTAL CELL，Q1，2024）

繁体中文子标题：SLC13A3介导的衣康酸胞内转运增强肝脏抗菌先天免疫

实验东西：衣康酸是一种免疫调节代谢物，由炎性巨噬细胞中的线粒体酶免疫反应基因 1 (IRG1) 产生。我们最近发现了衣康酸从炎性巨噬细胞中释放的重要机制。然而，细胞外衣康酸是否被非髓系细胞吸收以发挥免疫调节功能仍不清楚。在这里，作者使用定制设计的 CRISPR 筛选来识别二羧酸转运蛋白溶质载体家族13成员3 (SLC13A3) 作为衣康酸输入者，并描述 SLC13A3 在衣康酸改善肝脏抗菌先天免疫中的作用。从功能上讲，肝脏特异性缺失 Slc13a3 会损害体内和体外肝脏抗菌先天免疫。从机制上看，衣康酸通过 SLC13A3 吸收可诱导转录因子 EB (TFEB) 依赖性溶酶体生物合成，进而改善小鼠肝细胞的抗菌先天免疫力。这些发现表明 SLC13A3 是小鼠肝细胞中衣康酸的关键输入者，将有助于开发有效的衣康酸抗菌疗法。

（图源：Chen, Chao et al.,Dev Cell. 2024）

论文资料三

英语翻译小标题：4-octyl itaconate as a metabolite derivative inhibits inflammation via alkylation of STING（Cell Reports，Q1，2023）

2英文子标题：4-辛基衣康酸作为代谢衍生物通过STING烷基化抑制炎症

实验玩法：Krebs循环衍生的代谢产物衣康酸的产生是由免疫反应基因1（IRG1）催化的，它有可能通过靶蛋白的烷基化或竞争性抑制将活化巨噬细胞中的免疫和代谢联系起来。为了支持这一点，之前的研究表明，干扰素基因刺激因子（STING）信号平台在巨噬细胞免疫中发挥枢纽作用，并对脓毒症的预后产生深远影响。有趣的是，作者发现衣康酸，一种内源性免疫调节剂，可以显著抑制STING信号的激活。此外，作为可渗透的衣康酸盐衍生物的4-辛基衣康酸（4-OI）可以使STING的半胱氨酸位点65、71、88和147烷基化，从而抑制其磷酸化。此外，衣康酸和4-OI抑制脓毒症模型中炎症因子的产生。该研究结果拓宽了对IRG1-衣康酸轴在免疫调节中的作用的认识，并强调衣康酸及其衍生物是脓毒症的潜在治疗剂。

（图源：Li, Weizhen et al.,Cell Rep. 2023）

06、拜谱总结ppt

衣康酸都是直被看做是根本的煤化工好产品，近三历年来理论研究表明衣康酸可在母乳喂奶软体动物人体内制作而成，是三羧酸重复的根本衍生物物，体现了免疫细胞系统控制活力酶的内源分泌物小原子核，所以大受加关注。衣康酸不一定饱合二元酸，包含的不饱合双键、羧基和羟基为其引发了调皮催化基本特征，成分中的亲电性α,β-不饱合羧酸成分对核膳食纤维上的活力酶半胱氨酸残基开展烷基化体现（迈克尔加持想法），此种翻意后体现被统称“衣康酸体现（itaconation）”，从而应响核膳食纤维功能表，控制免疫细胞系统回应和分泌渠道，为多类疾患抗癫痫药物生产研发展示新设想。

拜谱生物作为国内领先的多组学公司，可提供完善成熟的蛋白组学、代谢组学、转录组学等多组学产品技术服务体系，其中临床绝对性一定量靶向疗法药物消化吸收组(QMT1000)和养分消化吸收靶向疗法药物消化吸收组产品均可对衣康酸及其类似物进行靶点任何时候化学发光法测试。近期，拜谱生物将推出基于化学蛋白质组学的衣康酸性反应修饰语组学产品，提供全面、精准、稳定的修饰位点信息，并结合生物信息学分析获得靶点蛋白的功能信息，敬请期待！

参阅文献资料

1. Cunha da Cruz J,Machado de Castro A,Camporese Sérvulo EF. World market and biotechnological production of itaconic acid. 3 Biotech. 2018;8 (3):138. doi:10.1007/s13205-018-1151-0B4 2. Ye D,Wang P,Chen LL, et al. Itaconate in host inflammation and defense. Trends Endocrinol Metab. 2024;35 (7):586-606. doi:10.1016/j.tem.2024.02.004B1 3. Yang W,Wang Y,Tao K, et al. Metabolite itaconate in host immunoregulation and defense. Cell Mol Biol Lett. 2023;28 (1):100. doi:10.1186/s11658-023-00503-3B1 4. Liu S,Li RG,Martin JF. The cell-autonomous and non-cell-autonomous roles of the Hippo pathway in heart regeneration. J Mol Cell Cardiol. 2022;168:98-106. doi:10.1016/j.yjmcc.2022.04.018B2 5. Peace CG,O'Neill LA. The role of itaconate in host defense and inflammation. J Clin Invest. 2022;132 (2):. doi:10.1172/JCI148548B1 6. Mills EL,Ryan DG,Prag HA, et al. Itaconate is an anti-inflammatory metabolite that activates Nrf2 via alkylation of KEAP1. Nature. 2018;556 (7699):113-117. doi:10.1038/nature25986Mills EL,Ryan DG,Prag HA, et al. Itaconate is an anti-inflammatory metabolite that activates Nrf2 via alkylation of KEAP1. Nature. 2018;556 (7699):113-117. doi:10.1038/nature25986B1 7. Chen C,Liu C,Sun P, et al. Itaconate uptake via SLC13A3 improves hepatic antibacterial innate immunity. Dev Cell. 2024;59 (21):2807-2817.e8. doi:10.1016/j.devcel.2024.07.011B1 8. Li W,Li Y,Kang J, et al. 4-octyl itaconate as a metabolite derivative inhibits inflammation via alkylation of STING. Cell Rep. 2023;42 (3):112145. doi:10.1016/j.celrep.2023.112145