多种癌症类型如乳腺癌、卵巢癌和子宫癌中发现高水平的 B7-H4 表达，但B7-H4 mRNA 表达和蛋白质稳定性的分子机制鲜为人知。2025年5月8日，美国密歇根州安娜堡市密歇根大学医学院Weiping Zou团队在Nature Communications （IF 14.7）杂志上发表了题为“Palmitoylation prevents B7-H4 lysosomal degradation sustaining tumor immune evasion”的研究文章，确定在 ZDHHC3 催化的乳腺癌细胞中，B7-H4棕榈酰化阻止了其溶酶体降解并维持免疫抑制，此机制提供新型靶向治疗方案，从而治疗 B7-H4 表达肿瘤的患者。

乳腺炎癌人体细胞中的 B7-H4 可以淡化癌症重大进展

著者搭建一个多种原位乳腺纤维癌癌神经组织安排系 4H11，并将WT 和 B7-H4 KO 4H11 神经组织安排注射到野生植物型 C57BL/6 小鼠中。B7-H4 缺欠相关性可以缓和了免疫细胞判断性能正确的小鼠的肉瘤衍生（图1 a-b），与 WT 肉瘤想必，在 B7-H4-KO 肉瘤中判断到一些的肉瘤侵润 CD8+ T 神经组织安排，TNF-α 会产生增高（图1c）；不仅如此，B7-H4-KO 肉瘤组织安排中含一些的干神经组织安排样 TCF-1+CD8+T 神经组织安排和更短的耗竭 TOX+CD8+ T 神经组织安排（图 1 d-g）。他们数剧显示内源性 B7-H4 在小鼠乳腺纤维癌癌中具免疫细胞判断可以缓和帮助。

图1 乳房癌内部中的 B7-H4 催进恶性肿瘤进步（图源：Yan, et al., Nat Commun 2025）

B7-H4 棕榈酰化可可以防止其溶酶体可降解

PTM 调接球营养物质稳界定性和亚神经元手机定位。根据临床药理学减弱人乳房增生 MDA-MB-468 癌神经元中不同的类型的的 PTM 实行了建立，会发现棕榈酰化减弱剂 2-溴棕榈酸酯 （2-BP）更为明显缩减了 B7-H4 球核蛋清关卡（图2a）。与之反而的是，棕榈抑素 B（去棕榈酰化酶 APT1/2 的减弱剂），可推动B7-H4 球核蛋清的增添（图2 b-f）。由此，棕榈酰化能够稳界定种小鼠猫和狗乳房增生癌神经元中的 B7-H4 球核蛋清理解。除此之外，根据“添加溶酶体减弱剂或溶酶体化解酶减弱剂，可救活2-BP引发的的B7-H4溶解（图2 k-m），情况说明B7-H4 根据棕榈酰化遭受溶酶体介导的溶解。

图2 .B7-H4 棕榈酰化可杜绝其溶酶体分解（图源：Yan, et al., Nat Commun 2025）

ZDHHC3 崔化 B7-H4 在 Cys130 位点棕榈酰化，磨损肉瘤免疫系统

安全使用质谱 （MS） 检验 B7-H4 的棕榈酰化，得知棕榈酰基处在 Cys130 残基上，位点突变性（C130A）偏态缩减了其棕榈酰化总体水平（图3a）。与WT相对比，C130A B7-H4受到2-BP出现的蛋白酶质吸附，代表C130 的棕榈酰化而对于达到 B7-H4 平稳性重要性的（图3 b-c）。 更深层次的一个脚印经由mRNA表示、生物制品素交换法（ABE）、免疫力共结晶（CO-IP）、过表示或shRNA敲低等的方法（图3 d-i），敲定ZDHHC3是 B7-H4 的基本棕榈酰基更换酶，介导其在 C130 残基上的棕榈酰化。在ZDHHC3敲低的小鼠淋巴癌肿沙盘模型中，淋巴癌肿生张亦缓和（图3 j-k），淋巴癌肿浸泡性 CD8+ T 神经元核的总量和费率都有一些·扩大，IFN-γ+ 和 TNF-α+ CD8+ T 神经元核能力身高，甚至 TCF-1+TOX-CD8+ 干神经元核样 T 神经元核的扩大（图3 l-q），阐明 ZDHHC3 动态平衡 B7-H4 并介导 T 神经元核可以抑制，可以帮助淋巴癌肿重大进展。

图3 ZDHHC3 崔化 B7-H4 在 Cys130 位点棕榈酰化，然而有损良性肿瘤免疫系统

（图源：Yan, et al., Nat Commun 2025）

论文个人心得体会

PTM 会引发球蛋清的性能，使给定球蛋清才能对组织本质和外源伤害性实行功用转变。棕榈酰化在许多小鼠两个人乳房增生癌组织中是其中一种种独具特色的 PTM，可保证球蛋清的安全稳判定。ZDHHC3 介导 B7-H4 棕榈酰化并不让其在溶酶体的可挥发，此体制展示 两种方式靶向制疗药物制疗思路：首个种是靶向制疗药物制疗肺部肿癌 ZDHHC3 以去掉 B7-H4 棕榈酰化，而使破碎 B7-H4 球蛋清的安全稳判定；最后种取舍是靶向制疗药物制疗溶酶体，引发 B7-H4 可挥发1，而使制疗 B7-H4 展示肺部肿癌的病患者。

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对比论文论文参考文献：

Yan Y, Yu J, Wang W, Xu Y, Tison K, Xiao R, Grove S, Wei S, Vatan L, Wicha M, Kryczek I, Zou W. Palmitoylation prevents B7-H4 lysosomal degradation sustaining tumor immune evasion. Nat Commun. 2025 May 8;16(1):4254. doi: 10.1038/s41467-025-58552-5.